央廣網天津11月9日消息（記者陳慶濱 通訊員吳軍輝）記者9日獲悉，南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授團隊首次實現(xiàn)了抗癌天然產物BE-43547A2的高效化學全合成，并實驗證明了該化合物可選擇性殺滅胰腺癌干細胞，具有藥物開發(fā)潛力。日前，介紹該工作的論文在線發(fā)表于國際著名學術刊物Angew. Chem.（《德國應用化學》）上。該期刊的新聞網站報道該成果時認為“這項研究讓人類對胰腺癌的挑戰(zhàn)邁出了非常重要的一步”。
胰腺癌是目前世界上最難醫(yī)治的惡性腫瘤之一，晚期患者中位生存期不足1年。美國著名的發(fā)明家、蘋果公司聯(lián)合創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯正因罹患此病去逝。大量文獻報道，胰腺癌干細胞在胰腺癌的耐藥轉移過程中扮演關鍵角色。
“雖然胰腺癌干細胞在胰腺癌細胞中所占比例很低（約1%），但其致癌能力很強，有時能夠達到普通胰腺癌細胞的1000倍以上。和其它癌癥干細胞一樣，胰腺癌干細胞因其極強的耐藥性很難被殺滅。”陳悅說，目前科學界發(fā)現(xiàn)的能夠選擇性殺滅胰腺癌干細胞的天然產物很少，且選擇性不高。
在真菌與細菌中存在著許多具有藥物活性的天然產物分子，但絕大多數有待開發(fā)研究。其中，具有復雜結構的大環(huán)脂肽類（BE-43547）分子具有很高的抗腫瘤活性，常見于鏈霉菌屬中。
“大環(huán)脂肽類分子在生物體內的天然含量稀少，采用分離的手段只能獲得微量。同時，受制于分子結構的復雜性，這類化合物的化學合成及其困難，極大制約了科學界對它生物活性、藥物活性位點及作用機制的研究、利用。”陳悅說。
既有研究表明，癌細胞在“壞死”的過程中會形成一個低氧環(huán)境，這種低氧環(huán)境直接導致藥物作用能力大幅下降。而BE-43547類天然產物恰恰在低氧環(huán)境中表現(xiàn)出更強的“殺傷力”。與此同時，文獻報道，胰腺癌干細胞往往需要低氧環(huán)境來維持其干細胞特性。
基于BE-43547類天然產物的作用特點，陳悅團隊推測其有殺滅胰腺癌干細胞的可能性。該團隊以線性15步完成了BE-43547A2分子全合成，且合成路線高效簡潔，最終得到了350 毫克BE-43547A2的純品。足夠量的化合物為后續(xù)的抗腫瘤活性研究和構效關系的建立提供了基礎。
隨后，陳悅教授團隊首次在實驗室中進行了BE-43547A2的干細胞靶向性測試。
實驗發(fā)現(xiàn)，針對測試對象——Panc-1胰腺癌細胞，BE-43547A2能夠降低其干細胞含量，并且在較低的濃度下，就能夠使Panc-1細胞的腫瘤微球形成能力下降20倍以上。與之對照，某些上市抗癌藥物只“殺滅”普通胰腺癌細胞，反而使胰腺癌干細胞含量上升，從而導致腫瘤微球形成能力增強，最高甚至超過8倍。
“最重要的是，經過低濃度的BE-43547A2處理后的胰腺癌細胞，因為其干細胞含量大幅下降，同等量的活細胞植入免疫缺陷的小鼠體內以后，在小鼠體內幾乎不產生腫瘤。而未經處理或者上市抗癌藥物處理的胰腺癌細胞，在小鼠體內都會導致腫瘤的發(fā)生。”陳悅說，這意味著BE-43547A2能夠使胰腺癌復發(fā)幾率下降，具有藥物開發(fā)的潛力。
“BE43547-A2對胰腺癌干細胞的選擇性很高，這是非常罕見的，是一個很好的研究起點。我們的最終目標是獲得一款能夠進入臨床試驗的抗胰腺癌藥物，但目前只是走出了萬里長征的第一步，還有很多問題需要一點一點解決。我們將全力以赴挑戰(zhàn)胰腺癌這個世界醫(yī)學難題�！标悙傉f。
介紹該工作的論文被《德國應用化學》選為“熱點論文”，同時以“新聞發(fā)布”的形式向各個學科領域發(fā)布，并被全球10余家科技新聞網站轉發(fā)，受到廣泛關注。陳悅教授和王良博士為論文共同通訊作者，博士生孫元軍、丁亞輝博士為論文并列第一作者。
編輯：
蘇平
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